Целебрекс — описание препарата, особенности применения, дозировки

целебрекс

Вечер добрый всем моим читателям! Не так давно перенесла операцию. Мучили меня послеоперационные боли.

А тут у мужа друг прилетел из США и привез от туда аптечку заморских лекарств. Одним из таких лекарств оказался препарат Целебрекс.

«Угостили» меня одной таблеткой. Эффект был впечатляющий уже минут через 10-15 я забыла о том, что у меня что-то болит. Под впечатлением я решила поближе познакомиться с этим препаратом и нашла в интернете информацию.

Прочитав «Побочные действия» ужаснулась. К ним относят: диарею, головокружение, бессонницу, кожный зуд, инфекция мочевых путей, бронхит, фарингит, ринит и др. Так что перед тем, как пить лекарство, нужно хорошо подумать о возможных последствиях.

Описание препарата Целебрекс

целебрекс

Целебрекс относится к группе нестероидных противовоспалительных препаратов. Инструкция по применению целебрекс утверждает, что он оказывает болеутоляющее, жаропонижающее и противовоспалительное действие. Форма выпуска — Капсулы. 1 капсула содержит:

  • целекоксиб 100 мг
  • вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, натрия лаурилсульфат, повидон К30, кроскармеллоза натрия; магния стеарат
  • оболочка: титана диоксид, желатин
  • чернила для капсул по 100 мг: чернила голубые SB-6018 (содержат шеллак, этанол, изопропанол, бутанол, пропиленгликоль, аммиак водный, лак алюминиевый голубой FD&C Blue #2 на основе красителя индиготина (E132)
  • чернила для капсул по 200 мг: чернила желтые SB-3002 (содержат шеллак, этанол, изопропанол, бутанол, пропиленгликоль, аммиак водный, краситель железа оксид желтый (Е172)

В блистере 10 шт.; в пачке картонной 1, 2, 3, 4, 5 или 10 блистеров.

Фармакологическое действие

целебрекс

НПВС. Целекоксиб обладает противовоспалительным, анальгезирующим и жаропонижающим действием, блокируя образование воспалительных простагландинов в основном за счет ингибирования ЦОГ-2. Индукция ЦОГ-2 происходит в ответ на воспалительный процесс и приводит к синтезу и накоплению простагландинов, в особенности простагландина Е2, при этом происходит усиление проявлений воспаления (отек и боль).

В терапевтических дозах у человека целекоксиб значимо не ингибирует ЦОГ-1 и не оказывает влияния на простагландины, синтезируемые в результате активации ЦОГ-1, а также не оказывает влияния на нормальные физиологические процессы, связанные с ЦОГ-1 и протекающие в тканях, и прежде всего в тканях желудка, кишечника и тромбоцитах.

Влияние на функцию почек. Целекоксиб уменьшает выведение с мочой простагландина E2 и 6-​кето-​простагландина F1 (метаболита простациклина), но не влияет на сывороточный тромбоксан В2 и выведение с мочой 11-​дегидро-​тромбоксана В2, метаболита тромбоксана (оба — продукты ЦОГ-1).

Целекоксиб не вызывает снижения СКФ у пациентов пожилого возраста и пациентов с хронической почечной недостаточностью, транзиторно уменьшает выведение натрия. У пациентов с артритом наблюдаемая частота развития периферических отеков, артериальной гипертензии и сердечной недостаточности сравнима с таковой на фоне приема неселективных ингибиторов ЦОГ, которые обладают ингибирующей активностью в отношении ЦОГ-1 и ЦОГ-2.

Наиболее выражен данный эффект был у пациентов, получающих терапию диуретиками. Тем не менее, не отмечалось увеличения частоты случаев повышения АД и развития сердечной недостаточности, а периферические отеки были легкой степени тяжести и проходили самостоятельно.

Фармакокинетика

Всасывание. При приеме натощак целекоксиб хорошо всасывается, достигая Cmax в плазме примерно через 2–3 ч. После приема препарата в дозе 200 г Cmax в плазме составляет 705 нг/​мл. Абсолютная биодоступность препарата не исследовалась. Cmax и AUC приблизительно пропорциональны принятой дозе в диапазоне доз до 200 мг 2 раза/​сут; при применении препарата в более высоких дозах степень повышения Cmax и AUC менее пропорциональна.

Влияние приема пищи: прием целекоксиба вместе с жирной пищей увеличивает время достижения Cmax примерно на 1–2 ч и повышает полное всасывание примерно на 20%.

Распределение. Связывание с белками плазмы не зависит от концентрации и составляет около 97%, целекоксиб не связывается с эритроцитами крови. Проникает через ГЭБ. Средний Vd в равновесном состоянии примерно составляет 500 л/​70 кг у молодых здоровых взрослых пациентов, что указывает на широкое распределение целекоксиба в ткани.

Метаболизм. Целекоксиб метаболизируется в печени путем гидроксилирования, окисления и частично — глюкуронизации. Метаболизм в основном протекает при участии изофермента CYP2C9. Метаболиты, обнаруживаемые в крови фармакологически не активны в отношении ЦОГ-​1 и ЦОГ-​2.

Активность изофермента CYP2C9 снижена у лиц с генетическим полиморфизмом, таким как полиморфизм гомозиготный по CYP2C9*3, что приводит к уменьшению ферментативной активности.

Выведение. Целекоксиб метаболизируется в печени, выводится с калом и мочой в виде метаболитов (57% и 27% соответственно), менее 3% принятой дозы — в неизменном виде. При повторном применении T1/​2 составляет 8–12 ч, а клиренс составляет около 500 мл/​мин. При повторном применении Css в плазме достигается к 5 дню.

Вариабельность основных фармакокинетических параметров (AUC, Cmax, T1/​2) составляет около 30%.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

целебрекс

У пациентов старше 65 лет отмечается увеличение в 1.5–2 раза средних значений Cmax и AUC целекоксиба, что в большей степени обусловлено изменением массы тела, а не возрастом (у пациентов пожилого возраста, как правило, наблюдается более низкая средняя масса тела, чем у лиц более молодого возраста, поэтому у них при прочих равных условиях достигаются более высокие концентрации целекоксиба).

По той же причине у пожилых женщин обычно отмечается более высокая концентрация препарата в плазме, чем у пожилых мужчин. Указанные особенности фармакокинетики, как правило, не требуют коррекции дозы. Тем не менее, у пожилых пациентов с массой тела ниже 50 кг следует начинать лечение с самой низкой рекомендованной дозы.

У представительной негроидной расы AUC целекоксиба примерно на 40% выше, чем у европейцев. Причины и клиническое значение этого факта не известны, поэтому их лечение рекомендуется начинать с минимальной рекомендованной дозы.

Нарушение функции печени. Концентрации целекоксиба в плазме у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по шкале Чайлд-Пью) незначительно изменяются. У пациентов с печеночной недостаточностью средней тяжести (класс В по шкале Чайлд-Пью) концентрация целекоксиба в плазме может увеличиваться почти в 2 раза.

Нарушение функции почек. У пациентов с хронической почечной недостаточностью при СКФ > 65 мл/мин/1.73 м2 и у пациентов с СКФ, равной 35–60 мл/мин/1.73 м2, фармакокинетика целекоксиба не изменяется.

Не обнаруживается значительной связи между содержанием сывороточного креатинина (или КК) и клиренсом целекоксиба. Предполагается, что наличие почечной недостаточности тяжелой степени не влияет на клиренс целекоксиба, поскольку основной путь его выведения — превращение в печени в неактивные метаболиты.

Дозировка

целебрекс

Препарат принимают внутрь, независимо от приема пищи, не разжевывая, запивая водой. Поскольку риск возможных сердечно-сосудистых осложнений может возрастать с увеличением дозы и продолжительности приема препарата Целебрекс, его следует назначать максимально короткими курсами и в наименьших эффективных дозах. Максимальная рекомендованная суточная доза при длительном приеме — 400 мг.

При симптоматическом лечении остеоартроза рекомендуемая доза составляет 200 мг/​сут за 1 или 2 приема. При симптоматическом лечении ревматоидного артрита рекомендуемая доза составляет 100 мг или 200 мг 2 раза/​сут.

При симптоматическом лечении анкилозирующего спондилита рекомендуемая доза составляет 200 мг/​сут в 1 или 2 приема. У некоторых пациентов отмечена эффективность применения препарата в дозе 400 мг 2 раза/​сут.

При лечении болевого синдрома и первичной дисменореи рекомендуемая начальная доза составляет 400 мг с последующим, при необходимости, приемом дополнительной дозы 200 мг в 1-​й день. В последующие дни рекомендованная доза составляет 200 мг 2 раза/​сут, по необходимости.

Пациентам пожилого возраста обычно коррекции дозы не требуется. Однако у пациентов с массой тела ниже 50 кг лечение лучше начинать с наименьшей рекомендованной дозы.

У пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по шкале Чайлд-​Пью) коррекции дозы не требуется. В случае наличия печеночной недостаточности средней степени тяжести (класс B по шкале Чайлд-​Пью) лечение следует начинать с минимальной рекомендованной дозы. Опыта применения препарата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-​Пью) нет.

У пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести коррекции дозы не требуется. Опыта применения препарата у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени нет.

Пациентам, принимающим флуконазол (ингибитор CYP2C9), Целебрекс следует назначать в минимальной рекомендованной дозе. С осторожностью следует применять препарат одновременно с другими ингибиторами изофермента CYP2C9.

Таблетки Целебрекс следует с осторожностью применять у пациентов, являющихся медленными метаболизаторами или с подозрением на такое состояние, т.к. это может привести к накоплению высоких концентраций целекоксиба в плазме крови. У таких пациентов следует снизить начальную рекомендованную дозу препарата в 2 раза.

Побочные действия:

  1. Со стороны пищеварительной системы: НПВП-гастропатия, боль в животе, тошнота, рвота, изжога, снижение аппетита, диарея; при длительном применении в больших дозах — изъязвление слизистой оболочки ЖКТ, желудочно-кишечное кровотечение, кровотечение из десен, нарушение функции печени (повышение активности «печеночных» трансфераз).
  2. Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, сонливость или бессонница, депрессия, возбуждение.
  3. Со стороны органов чувств: снижение слуха, шум в ушах.
  4. Со стороны ССС: повышение АД, тахикардия.
  5. Со стороны дыхательной системы: снижение устойчивости к инфекциям дыхательных путей (синусит, ринит, фарингит), боль в горле, кашель, одышка, бронхоспазм.
  6. Со стороны мочевыделительной системы: почечная недостаточность, отечный синдром.
  7. Со стороны органов кроветворения: агранулоцитоз, лейкопения, анемия, тромбоцитопения.
  8. Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, крапивница, фотосенсибилизация, ангионевротический отек.
  9. Прочие: алопеция, повышенное потоотделение, маточное и геморроидальное кровотечение.

Применение во время беременности

целебрекс

Лекарственный препарат целекоксиб (Целебрекс) является более безопасным средством для предотвращения преждевременных родов, чем все другие использующиеся в настоящее время нестероидные противовоспалительные препараты.

Такой вывод сделан на основании исследования, проведенного на медицинском факультете Вашингтонского университета, г.Сент-Луис, штат Миссури, США. Это исследование опубликовано в сентябре 2002 года в Американском Журнале Акушерства и Гинекологии (American Journal of Obstetrics and Gynecology).

В акушерской практике для предотвращения преждевременных родов традиционно используется индометацин. Индометацин ослабляет маточные сокращения и способствует угнетению родовой деятельности.

Вместе с тем, индометацин вызывает тяжелые побочные эффекты. Исследования последних лет давали основания предположить, что целекоксиб, также известный под торговым названием целебрекс, может стать гораздо более безопасной альтернативой индометацину. Это исследование – первое полноценное клиническое испытание целекоксиба у беременных женщин.

«Целебрекс оказался более безопасным препаратом, особенно для плода»,- говорит Джоэл Садовски, директор отдела генетики, перинатологии и ультразвуковых методов медицинского факультета. » Результаты исследования дают основания утверждать, что целебрекс весьма эффективен. Сейчас мы планируем большое исследования для более полного исследования его эффективности».

Руководил исследованием, которое проводилось в двух центрах : Вашингтонском университете и Северо-Западном университете., Д.Садовски, который также является профессором кафедр акушерства и гинекологии, клеточной биологии и физиологии.

По данным Американского Журнала Акушерства и Гинекологии в США одни роды из десяти происходят в срок до 37 недель беременности и, следовательно, считаются преждевременными. До 75% смертей новорожденных, не связанных с врожденными дефектами, являются следствием преждевременных родов. Дети, рожденные до срока, часто страдают различными заболеваниями в течение всей жизни.

Индометацин, один из традиционных препаратов, использующихся для предотвращения преждевременных родов, ингибирует фермент циклооксигеназу, которая играет ключевую роль в развитии преждевременных родов.

Не так давно одновременно несколько исследовательских групп (включая группу из Вашингтонского университета) установили, что женщины с преждевременными родами имеют ненормально высокий уровень только одно изофермента циклооксигеназы, а именнно циклооксигеназы-2.

Поэтому, исследователи предположили, что специфический ингибитор циклооксигеназы – 2 целебрекс может эффективно предотвращать преждевременные роды с наименьшим количеством побочных эффектов.

24 женщины старше 18 лет, вступавшие в роды на сроке от 24 до 34 недель беременности, получали целебрекс или индометацин. Все пациентки были рандомизированы и включены в первую группу, получавшую индометацин, либо вторую группу, получавшую целебрекс. Исследовалось состояние здоровья матери и плода до начала родов.

Установлено, что оба препарата одинаково безопасны для матери. Однако, целебрекс был гораздо более безопасен для плода, чем индометацин. Например, индометацин значительно увеличивал спазм сосудов пуповины и артериального протока у плода, в то время как целебрекс не вызывал сколь-нибудь значимых изменений. Кроме того, объем амниотической жидкости в группе индометацина был значительно ниже, чем в группе целебрекса через 24 и 48 часов после приема первого препарата.

Лабораторные исследования подтвердили, что целебрекс действует только на циклооксигеназу-2, а индометацин — одновременно на циклооксигеназу-1 и циклооксигеназу-2.

Особенности применения

Целебрекс показания к применению:

  • симптоматическое лечение остеоартроза, ревматоидного артрита и анкилозирующего спондилита;
  • болевой синдром (боли в спине, костно-мышечные, послеоперационные и другие виды боли);
  • лечение первичной дисменореи.

Противопоказания к применению:

  1. повышенная чувствительность к целекоксибу или любому другому компоненту препарата;
  2. известная повышенная чувствительность к сульфонамидам;
  3. бронхиальная астма, крапивница или аллергические реакции после приема ацетилсалициловой кислоты или других НПВП, включая другие ингибиторы ЦОГ-2;
  4. состояние после операции аортокоронарного шунтирования;
  5. пептическая язва в стадии обострения или желудочно-кишечное кровотечение;
  6. воспалительные заболевания кишечника;
  7. сердечная недостаточность (NYHA II–IV);
  8. клинически подтвержденная ИБС, заболевания периферических артерий и цереброваскулярные заболевания в выраженной стадии;
  9. беременность и период лактации;
  10. тяжелая печеночная и почечная недостаточность (нет опыта применения);
  11. возраст до 18 лет (нет опыта применения).

С осторожностью Целебрекс® следует назначать при следующих состояниях:

  • заболевания ЖКТ (язвенная болезнь, кровотечения в анамнезе), наличие инфекции Helicobacter pylori;
  • совместное использование с антикоагулянтами (варфарин), антиагрегантами (ацетилсалициловая кислота, клопидогрел), пероральными ГКС (преднизолон), селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (циталопрам, флуоксетин, пароксетин, сертралин);
  • задержка жидкости и отеки;
  • нарушения функции печени средней степени тяжести;
  • заболевания ССС;
  • церебро-васкулярные заболевания;
  • дислипидемия/гиперлипидемия;
  • сахарный диабет;
  • заболевания периферических артерий;
  • одновременное применение с ингибиторами CYP2С9;
  • длительное использование НПВП;
  • тяжелые соматические заболевания.

Лекарственное взаимодействие

целебрекс

Исследования in vitro показали, что целекоксиб хотя и не является субстратом CYP2D6, но ингибирует его активность. Поэтому существует вероятность лекарственного взаимодействия in vivo с препаратами, метаболизм которых связан с цитохромом CYP2D6.

При одновременном приеме с варфарином и другими антикоагулянтами возможно увеличение протромбинового времени.

При одновременном применении флуконазола в дозе 200 мг 1 раз/сут отмечается увеличение концентрации целекоксиба в плазме крови в 2 раза. Такой эффект связан с угнетением метаболизма целекоксиба флуконазолом через изофермент CYP2C9.

Пациентам, принимающим флуконазол (ингибитор CYP2C9), целекоксиб следует назначать в наименьшей рекомендованной дозе. Кетоконазол (ингибитор изофермента CYP3A4) не оказывает клинически значимого эффекта на метаболизм целекоксиба.

Ингибирование синтеза простагландинов может уменьшить эффект ингибиторов АПФ и антагонистов ангиотензина II. Это взаимодействие следует принимать во внимание при назначении целекоксиба совместно с ингибиторами АПФ/антагонистами ангиотензина II. Однако не отмечалось значительного фармакодинамического взаимодействия с лизиноприлом в отношении влияния на АД.

У пациентов пожилого возраста, у пациентов с обезвоживанием (в т.ч. получающих терапию диуретиками) или у пациентов с нарушением функции почек одновременное применение НПВС, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, с ингибиторами АПФ может приводить к ухудшению функции почек, включая возможную острую почечную недостаточность. Обычно данные эффекты обратимы.

Известные ранее НПВС у некоторых пациентов могут снижать натрийуретический эффект фуросемида и тиазидов за счет ингибирования почечного синтеза простагландинов, это следует иметь в виду при назначении целекоксиба.

Не отмечалось клинически значимого влияния целекоксиба на фармакокинетику комбинированных контрацептивных препаратов, содержащих 1 мг норэтистерона/​35 мкг этинилэстрадиола.

Отмечалось повышение концентрации лития в плазме примерно на 17% при совместном приеме лития и целекоксиба. Пациенты, получающие терапию литием, должны быть под тщательным наблюдением при назначении или отмене целекоксиба.

Не отмечалось клинически значимого взаимодействия между целекоксибом и антацидами (алюминий– и магнийсодержащие препараты), омепразолом, метотрексатом, глибенкламидом, фенитоином или толбутамидом.

Целекоксиб не влияет на антиагрегантное действие ацетилсалициловой кислоты, принимаемой в низких дозах. Целекоксиб обладает слабым действием на функцию тромбоцитов, поэтому его нельзя рассматривать как замену ацетилсалициловой кислоты, назначаемой для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.

Следует избегать одновременного применения целекоксиба с другими НПВС (не содержащими ацетилсалициловую кислоту).

Особые указания

Сердечно-сосудистые тромботические события. Длительное применение препарата может повысить риск развития серьезных побочных сердечно-сосудистых тромботических событий, инфаркта миокарда или инсульта, которые могут привести к летальному исходу.

В клиническом исследовании APC (Профилактика аденомы с помощью целекоксиба) соотношение рисков для комбинированной конечной точки, включавшей летальный исход вследствие сердечно-сосудистой патологии, инфаркт миокарда или инсульт, составило 3,4 (95% доверительный интервал (ДИ) 1,4–8,5) при применении препарата Целебрекс в дозе 400 мг 2 раза в сутки и 2,8 (95% ДИ 1,1–7,2) при применении препарата в дозе 200 мг 2 раза в сутки по сравнению с плацебо.

Суммарная доля пациентов для этой комбинированной конечной точки за 3 года составила 3,0% (20/671 пациентов) и 2,5% (17/685 пациентов) соответственно по сравнению с 0,9% (6/679 пациентов) в группе плацебо. Увеличение доли в обеих группах применения целекоксиба по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, главным образом было следствием повышения частоты возникновения инфаркта миокарда.

Применение всех НПВП, как селективных, так и неселективных относительно ЦОГ-2, может иметь аналогичный риск. У пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями или факторами риска их развития риск может быть выше. Чтобы свести к минимуму потенциальный риск побочных сердечно-сосудистых событий у пациентов, применяющих целекоксиб, у каждого отдельного пациента следует применять минимальную эффективную дозу в течение короткого периода в целях лечения.

Врачам и пациентам следует быть очень внимательными в отношении развития таких событий, даже при отсутствии симптомов со стороны сердечно-сосудистой системы в прошлом. Следует проинформировать пациентов о признаках и/или симптомах серьезной сердечно-сосудистой патологии вследствие токсичности препарата и ознакомить с мерами их купирования.

Убедительные доказательства того, что одновременное применение ацетилсалициловой кислоты снижает повышенный риск развития серьезных сердечно-сосудистых тромботических событий, связанных с применением НПВП, отсутствуют. Одновременное применение ацетилсалициловой кислоты и целекоксиба повышает риск развития серьезных побочных реакций со стороны ЖКТ.

В двух крупных контролируемых клинических исследованиях применения различных селективных ингибиторов ЦОГ-2 для обезболевания в первые 10–14 дней после операции аортокоронарного шунтирования выявлено повышение частоты возникновения инфаркта миокарда и инсульта.

АГ. Как и при применении всех НПВП, целекоксиб может привести к возникновению или ухудшению течения уже существующей АГ, вызвать повышение частоты развития сердечно-сосудистых событий. У пациентов, применяющих тиазиды или петлевые диуретики, эффективность терапии этими лекарственными средствами может снизится в сочетании с НПВП.

В начале применения целекоксиба и в течение всего курса лечения следует проводить тщательный мониторинг АД. В клиническом исследовании CLASS частота развития АГ у пациентов, получавших Целебрекс, ибупрофен и диклофенак, составляла 2,4; 4,2 и 2,5% соответственно.

Застойная сердечная недостаточность и отеки. У некоторых пациентов, применяющих НПВП, в том числе целекоксиб, отмечали задержку жидкости и отеки.

Суммарная частота развития периферических отеков через 9 мес, рассчитанная по методу Каплана — Мейера, у пациентов, применявших целекоксиб в дозе 400 мг 2 раза в сутки (что в 4 и 2 раза превышает дозы, рекомендуемые для лечения ОА и РА соответственно), ибупрофен в дозе 800 мг 3 раза в сутки и диклофенак в дозе 75 мг 2 раза в сутки, составляла 4,5; 6,9 и 4,7% соответственно.

У пациентов с задержкой жидкости или сердечной недостаточностью целекоксиб следует применять с осторожностью.

Влияние на ЖКТ. Риск развития язвы органов ЖКТ, кровотечения и перфорации. НПВП, целекоксиб могут вызвать развитие серьезных желудочно-кишечных явлений, в том числе кровотечения, образование язвы и перфорации желудка, тонкого или толстого кишечника, что может привести к летальному исходу.

Эти серьезные побочные реакции могут возникать у пациентов, принимающих НПВП, в любое время при наличии или отсутствии предупредительных симптомов. Симптомы имелись лишь у 1 из 5 пациентов, у которых развилась серьезная побочная реакция со стороны верхнего отдела ЖКТ при применении НПВП.

Частота осложненной язвы и язвы с клиническими симптомами через 9 мес составила 0,78% всех участников исследования CLASS и 2,19% в подгруппе пациентов, принимавших ацетилсалициловую кислоту в низких дозах. У пациентов в возрасте старше 65 лет эта частота через 9 мес составила 1,4%, а при одновременном приеме ацетилсалициловой кислоты — 3,06%.

При более длительном применении НПВП существует тенденция к повышению вероятности развития серьезных побочных реакций со стороны ЖКТ в любой момент во время курса лечения. Однако риск существует даже при кратковременном лечении.

Следует с осторожностью назначать НПВП пациентам, у которых ранее диагностированы язва или желудочно-кишечное кровотечение. У таких пациентов, принимающих НПВП, риск развития желудочно-кишечного кровотечения выше в >10 раз по сравнению с пациентами, которые не имеют ни одного из этих факторов риска.

К другим факторам, повышающим риск развития желудочно-кишечного кровотечения у пациентов, принимающих НПВП, принадлежат одновременное применение пероральных ГКС или антикоагулянтов, большая продолжительность лечения НПВП, курение, употребление алкоголя, пожилой возраст и плохое общее состояние здоровья.

Большая часть спонтанных сообщений о побочных реакциях со стороны ЖКТ с летальным исходом касается пациентов пожилого возраста или ослабленных пациентов, и поэтому лечение таких больных следует проводить с особой осторожностью.

Чтобы свести к минимуму потенциальный риск развития побочных желудочно-кишечных явлений, у каждого отдельного пациента следует применять минимальную эффективную дозу в течение короткого промежутка времени в целях лечения.

Врачам и пациентам необходимо быть очень внимательными относительно появления признаков и симптомов язв в органах ЖКТ и кровотечения при применении целекоксиба и в случае подозрения на развитие серьезных побочных реакций со стороны ЖКТ своевременно проводить дополнительное обследование и лечение.

Для пациентов, относящихся к группе высокого риска, следует рассмотреть возможность применения альтернативных видов лечения, не включающих назначение НПВП. Целекоксиб противопоказан пациентам с острым желудочно-кишечным кровотечением.

Влияние на печень. До 15% пациентов, принимающих НПВП, могут иметь предельное повышение уровня одного или нескольких печеночных ферментов, а значительное повышение уровня АлАТ или АсАТ (примерно в ≥3 раз относительно верхней границы нормы) наблюдалось у около 1% пациентов, которые принимали участие в клинических исследованиях применения НПВП.

Такие отклонения лабораторных показателей от нормы могут прогрессировать, оставаться неизменными или исчезать при продолжении терапии.

При применении НПВП, в том числе целекоксиба, зафиксированы единичные случаи тяжелых печеночных реакций, включая желтуху и летальный фульминантный гепатит, некроз печени и печеночную недостаточность (некоторые из которых приводили к летальному исходу).

В контролируемых клинических исследованиях целекоксиба частота возникновения граничного повышения уровня печеночных ферментов (в 1,2–3 раза выше верхней границы нормы) составила 6% при применении целекоксиба и 5% — плацебо, а значительное повышение уровня АлАТ и АсАТ отмечено примерно у 0,2% пациентов, получавших целекоксиб, и у 0,3% пациентов, получавших плацебо.

Во время применения целекоксиба следует тщательно наблюдать пациентов с симптомами и/или признаками возможного нарушения функции печени или отклонениями показателей печеночных проб от нормы на предмет развития более тяжелой печеночной реакции. В случае появления клинических признаков и симптомов заболевания печени или развития системных проявлений (например эозинофилия, сыпь) применение препарата следует прекратить.

Влияние на почки. Длительное применение НПВП приводило к развитию некроза почечных сосочков и других видов поражения почек. Токсическое влияние на почки также отмечали у пациентов, у которых простагландины почек играют компенсаторную роль в поддержании почечной перфузии.

У таких пациентов применение НПВП может вызвать дозозависимое уменьшение образования простагландинов и, как следствие, уменьшение почечного кровотока, что может ускорить развитие клинических симптомов почечной декомпенсации.

К пациентам, которые имеют высокий риск развития этой реакции, относятся лица с нарушением функции почек, печени, сердечной недостаточностью, пациенты, которые применяют диуретики, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, и пациенты пожилого возраста. Обычно после прекращения лечения НПВП состояние пациента возвращается к инициальному.

В клинических исследованиях целекоксиба влияние на почки было подобно эффекту от применения других НПВП в качестве препаратов сравнения.

Данные относительно контролируемых клинических исследований применения препарата Целебрекс у пациентов с заболеванием почек на поздней стадии отсутствуют. Поэтому применение препарата не рекомендуется пациентам с заболеванием почек на поздней стадии. В случае необходимости назначения препарата рекомендуется проводить тщательное наблюдение за функцией почек пациента.

Необходимо с осторожностью начинать лечение целекоксибом у пациентов с признаками дегидратации. Рекомендуется восстановить водный баланс перед началом лечения целекоксибом.

Анафилактоидные реакции. Как и при применении других НПВП, у пациентов, ранее не применявших целекоксиб, возникали анафилактоидные реакции. После выхода препарата на рынок у таких пациентов отмечены единичные случаи анафилактоидных реакций и ангионевротического отека.

У пациентов с БА, крапивницей или другими аллергическими реакциями после применения ацетилсалициловой кислоты или других НПВП в анамнезе развивались тяжелые анафилактоидные реакции на НПВП, некоторые из них приводили к летальному исходу. Целекоксиб не следует применять у пациентов с «аспириновой триадой».

Этот симптомокомплекс обычно развивается у пациентов с БА, у которых возникает ринит при наличии или отсутствии назальных полипов либо тяжелый, потенциально летальный бронхоспазм после приема ацетилсалициловой кислоты или других НПВП. В случае развития анафилактоидной реакции следует обратиться за неотложной медицинской помощью.

Со стороны кожи. Целекоксиб является сульфаниламидом и может вызвать развитие серьезных побочных реакций со стороны кожи, таких как эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, которые могут привести к летальному исходу.

Эти серьезные побочные явления могут возникать спонтанно и развиваться у пациентов, у которых ранее не отмечалось аллергии на сульфаниламиды. Пациентов следует проинформировать о признаках и симптомах, свидетельствующих о серьезных изменениях со стороны кожи; при первом появлении кожных высыпаний или любых других признаков повышенной чувствительности прием препарата следует прекратить.

Лечение ГКС. Не следует ожидать, что целекоксиб способен заменить ГКС или его можно применять для лечения ГКС-недостаточности. Внезапное прекращение лечения ГКС может привести к обострению ГКС-зависимого заболевания. В случае принятия решения о прекращении их применения у пациентов, получавших лечение длительное время, их дозу следует снижать постепенно.

Гематологические эффекты. У пациентов, применяющих целекоксиб, иногда возникает анемия. В контролируемых клинических исследованиях частота развития анемии составила 0,6% при приеме целекоксиба и 0,4% — плацебо.

У пациентов, принимающих Целебрекс на протяжении длительного времени, в случае появления каких-либо признаков или симптомов анемии либо потери крови следует проверить уровень гемоглобина или гематокрита.

Обычно препарат не влияет на количество тромбоцитов, протромбиновое время или частичное тромбопластиновое время и не ингибирует агрегацию тромбоцитов при применении в рекомендуемых дозах.

БА в анамнезе. У пациентов с БА может возникнуть «аспириновая астма». Применение ацетилсалициловой кислоты у пациентов с «аспириновой астмой» ассоциировалось с развитием тяжелого бронхоспазма, что может привести к летальному исходу.

Поскольку у таких пациентов отмечены случаи перекрестной реактивности (включая бронхоспазм) между ацетилсалициловой кислотой и другими НПВП, целекоксиб не следует применять у пациентов с этой формой чувствительности к ацетилсалициловой кислоте и его следует с осторожностью применять у пациентов с БА в анамнезе.

Лабораторные анализы. Поскольку язвы органов ЖКТ тяжелой степени и кровотечения ЖКТ могут развиваться при отсутствии предупредительных симптомов, врачам следует проводить наблюдения на предмет появления признаков или симптомов желудочно-кишечного кровотечения.

Для пациентов, которые применяют НПВП в течение длительного времени, следует периодически проводить общий и биохимический анализы крови. В случае сохранения или увеличения отклонения от нормы показателей печеночных или почечных проб применение препарата следует прекратить.

В контролируемых клинических исследованиях повышение уровня азота мочевины в крови регистрировали чаще у пациентов, получавших целекоксиб, по сравнению с пациентами группы плацебо. Такое отклонение показателей лабораторных анализов от нормы также отмечали у пациентов, применявших в этих исследованиях НПВП как препараты сравнения. Клиническая значимость этого отклонения не определена.

Воспаление. Фармакологическая активность целекоксиба по уменьшению воспаления и, возможно, снижению повышенной температуры тела может ослаблять эти диагностические признаки при выявлении инфекционных осложнений в случаях, когда инфекция не подозревается как причина боли.

Одновременное применение НПВП. Препарат не следует применять одновременно с НПВП (не являющимися ацетилсалициловой кислотой) в любых дозах из-за потенциального повышения риска развития побочных реакций.

Применение у пациентов пожилого возраста. В рамках проведения дорегистрационных клинических исследований более 3300 человек были в возрасте 65–74 лет, тогда как возраст еще примерно 1300 пациентов составил более 75 лет. Значительной разницы в эффективности у этих и более молодых пациентов не отмечено.

В клинических исследованиях, в которых сравнивали функцию почек с помощью измерения скорости клубочковой фильтрации, уровня азота мочевины и креатинина, а также функцию тромбоцитов посредством определения времени кровотечения и агрегации тромбоцитов, полученные результаты не отличались у добровольцев пожилого возраста и молодых добровольцев.

Однако, как и в случае с другими НПВП, в том числе селективными ингибиторами ЦОГ-2, количество спонтанных сообщений о побочных реакциях со стороны ЖКТ с летальным исходом и ОПН после выхода препарата на рынок было больше среди пациентов пожилого возраста, чем среди молодых пациентов.

Почечная недостаточность. Не рекомендуется применять препарат у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.

Фертильность. Вследствие особенностей механизма действия НПВП, в том числе целекоксиб, может вызвать задержку или нарушить разрыв фолликула при овуляции, что у некоторых женщин сопровождалось обратимым бесплодием. Поэтому рекомендуется отказаться от применения НПВП, включая целекоксиб, женщинам, планирующим беременность, или пациенткам, которые проходят обследование по бесплодию.

Период беременности и кормления грудью. Задержка синтеза простагландинов может негативным образом повлиять на беременность. Согласно данным эпидемиологического исследования, существует риск выкидыша после приема ингибиторов синтеза простагландинов на ранних сроках беременности.

Среди животных прием ингибиторов синтеза простагландинов приводит к пред- и постимплатационной гибели плода. Целекоксиб не следует применять на поздних сроках беременности, начиная с 30-й недели, поскольку это может вызвать преждевременное закрытие артериального протока.

Исследований с участием беременных не проводили. Целебрекс следует применять в период беременности только тогда, когда потенциальная польза от его применения превышает потенциальный риск для плода. Исследований по оценке влияния целекоксиба на закрытие артериального протока у плода не проводили. Поэтому препарат не следует применять у женщин в III триместр беременности.

Схватки и роды. Влияние препарата на схватки и роды у беременных неизвестно. Кормления грудью. Ограниченные данные, полученные при исследовании с участием 12 женщин, которые кормили грудью, свидетельствуют о наличии низких уровней целекоксиба в грудном молоке.

Рассчитанные средние суточные дозы лекарственного средства, полученного с грудным молоком, для младенцев достигали 10–40 мкг/кг/сут, что составляет менее 1% от рассчитанной по массе тела терапевтической дозы для 2-летнего ребенка. В сообщении о 2 детях в возрасте 17 и 22 мес, которые находились на грудном вскармливании, не указано никаких побочных реакций.

Целебрекс следует с осторожностью применять в период кормления грудью. Дети. Целебрекс капсулы по 200 мг не показан для применения у детей.

Влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами. Во время применения целекоксиба при возникновении таких нежелательных реакций, как головокружение, вертиго или сонливость, следует воздержаться от управления транспортными средствами или работы с механизмами.

Ссылка на основную публикацию